BMX: Biologische Modellierung und Schnittstellenaustausch

Jul 09, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12235 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Hochleistungsrechnen hat ein großes Potenzial, eine Reihe bedeutender Vorteile für die Untersuchung biologischer Systeme zu bieten. Diese Systeme stellen häufig große Modellierungsprobleme mit vielen gekoppelten Subsystemen dar, beispielsweise bei der Untersuchung von Kolonien von Bakterienzellen. Das Ziel, Zellkolonien zu verstehen, hat großes Interesse geweckt, da sie durch ihre Rolle in industriellen Bioreaktoren und komplexen Gemeinschaftsstrukturen, sogenannten Biofilmen, die in klinischen Umgebungen vorkommen, starke wirtschaftliche und gesellschaftliche Auswirkungen haben können. Die Untersuchung dieser Gemeinschaften anhand realistischer Modelle kann die Möglichkeiten aktueller serieller Software schnell übersteigen. Hier stellen wir BMX vor, ein Softwaresystem, das für die Hochleistungsmodellierung großer Zellgemeinschaften durch Nutzung der GPU-Beschleunigung entwickelt wurde. BMX baut auf dem adaptiven Netzverfeinerungspaket AMRex auf, um die Bildung von Zellkolonien unter realistischen Laborbedingungen effizient zu modellieren. Anhand einfacher Testszenarien mit unterschiedlicher Nährstoffverfügbarkeit zeigen wir, dass BMX in der Lage ist, das beobachtete Verhalten von Bakterienkolonien in realistischen Zeitskalen korrekt zu reproduzieren, was eine mögliche Anwendung von Hochleistungsrechnen auf die Koloniemodellierung demonstriert. Die Open-Source-Software ist im Zenodo-Repository https://doi.org/10.5281/zenodo.8084270 unter der BSD-2-Clause-Lizenz verfügbar.

Die Biologie bietet eine Fülle von Systemen, die eine sehr große Anzahl einzelner Wirkstoffe enthalten, die eine Abfolge physikalischer oder chemischer Wechselwirkungen ausführen. Gemeinsam bilden diese Gruppen von Individuen ein komplexes System mit dem Potenzial für die Entstehung neuer Dynamiken. Die Mechanismusschritte reichen von ungekoppelt oder trivial gekoppelt bis hin zu hochkomplex mit gekoppelter Rückkopplung. Die Systeme können mehrere Längenskalen abdecken, von der Einzelmolekülmodellierung bis hin zu Ganzzellmodellen. Simulationen einer großen Anzahl von Zellen oder detaillierte Simulationen weniger Zellen können von der Verwendung von HPC-Ressourcen (High Performance Computing) profitieren, um die Berechnung auf mehrere Computerressourcen zu verteilen. Traditionelles HPC hat sich auf die Aufteilung von Berechnungen auf CPUs konzentriert, aber das Vorhandensein relativ einfacher Rechenschleifen in vielen dieser Simulationen lässt darauf schließen, dass sie von der Verteilung zwischen GPU-Prozessoren profitieren könnten1. Stone et al.2 lieferten einen Überblick über die Verwendung von GPUs für die molekulare Modellierung und Zhou et al.3 nutzten CUDA, um chemische Reaktionsnetzwerke mit ihrer Software cuda-sim zu simulieren. Probleme auf größerem Maßstab wurden von Wilton und Szalay4 in Betracht gezogen, die die Geschwindigkeit der Ausrichtung von DNA-Sequenzen im gesamten Genom mithilfe von GPUs erhöhten, während Thornburg et al.5 eine Reihe verschiedener Modellierungsmodalitäten kombinierten, was in einem GPU-beschleunigten Gesamtzellmodell gipfelte. Hier sind wir daran interessiert, die GPU-Beschleunigung auf die Simulation einer Bakterienzellkolonie anzuwenden.

Die Zellkolonie besteht aus einzelnen Zellwirkstoffen und einer gemeinsamen, kontinuierlichen chemischen Umgebung. Jede Zelle kann als Subsystem mit personalisierter Wachstumsdynamik, Replikationsprozessen und Stoffwechselreaktionen modelliert werden. Die Zellen interagieren untereinander und mit ihrer Umgebung durch mechanische Kraftwechselwirkungen (Zelle-Zelle und Zelle-Umwelt) und Nährstofftransportaustausch zwischen Zelle und Umgebung. Nährstoffe können auch passiv in der Umgebung diffundieren oder über Konvektion transportiert werden. Diese Wechselwirkungen sind wichtig für das Wachstum der Zellgemeinschaft6,7, wobei die Versorgung der Zellen mit lebenswichtigen Nährstoffen durch Zellressourcenkonkurrenz oder unterschiedliche Nährstoffdiffusionsraten beeinträchtigt werden kann8. Darüber hinaus sind die Zellen in einer Kolonie nicht statisch und jede Zelle kann sich durch aktive Migration oder passive Zell-Zell-Verbindung durch die Umgebung bewegen.

Es wurde eine Reihe von Software entwickelt, um Zellkolonien zu simulieren, indem jede einzelne Zelle als separater Agent betrachtet und agentenbasierte Modelle (ABMs) verwendet werden9. Beispielpakete, darunter CompuCell3D10, PhysiCell11 und ChemChaste12, betonen und erfassen jeweils unterschiedliche Aspekte eines Zellgemeinschaftsmodells. Diese Pakete unterscheiden sich in ihren Zellbeschreibungen (wie sie jeden einzelnen Zellagenten modellieren; z. B. mithilfe der zellulären Automaten (CA) oder zentrumsbasierten Modelle13), mechanischen Beschreibungen (wie die Zellen interagieren und sich bewegen; z. B. Hookesche Federkräfte oder Chemotaktik). Bewegung) und Umgebungsbeschreibungen (ob Umgebungsreaktionen und unterschiedliche Diffusionsraten berücksichtigt werden). Diese Beschreibungen werden komplex, wenn realistische Kolonien simuliert werden, bei denen die Simulationen rechenintensiv werden, um angemessene Detailebenen zu erfassen. Daher werden für eine realistische Koloniemodellierung leistungsstarke Rechenmethoden erforderlich, und die GPU-Beschleunigung kann zu noch weiteren Leistungssteigerungen führen14. Diese Beispielpakete sind jedoch nicht so konfiguriert, dass sie ohne weiteres für die Verwendung von GPUs beschleunigt werden können, und neue Pakete, die Hochleistungsrechnen nutzen, sind in der Entwicklung.

Derzeit wurden Fortschritte bei der Entwicklung eines Verständnisses der Zell- und Kolonieform und der Biochemie des Zellwachstums mithilfe von Hochleistungsmethoden erzielt15. Sussman16 erwog einen Vertex-Modell-Ansatz mithilfe des cellGPU-Pakets mit dem Ziel, die Entwicklung der Zellform in verbundenen Geweben effizient zu berechnen. In der Zwischenzeit verwendeten Cagigas-Muniz et al.17 ein CA-Modell, um GPU-Beschleunigungstechniken zu demonstrieren, während Jelinek et al.18 ein anderes CA-Modell zur Simulation des Dendritenwachstums anwendeten. Zentrumsbasierte Modellierungsansätze wurden verwendet, um ein Hochleistungsmodell speziell für die Morphogenese von Epithelgewebe zu erstellen19. Allerdings berücksichtigen diese Modelle nur einfache Umgebungsbedingungen, sofern überhaupt eine Umgebung berücksichtigt wird.

Die Berücksichtigung der Zellmodelle ohne Umgebung vereinfacht die Problembeschreibung und -implementierung auf Kosten einer Verringerung der Simulationsfähigkeit, beispielsweise durch die Berücksichtigung von Domänenzerlegungsmethoden zur Aufteilung der Zellpopulationen in Sätze für jeden CPU- oder GPU-Prozess20. Song und Lei21 stellten eine objektorientierte Implementierung, ParaCells, bereit, die eine Reihe von Zellbeschreibungen ermöglicht, beispielsweise CA- oder zentrumsbasierte Modelle, und deren Verhalten vom Benutzer problemlos angepasst werden kann. Allerdings ist die Implementierung auf das CUDA-Protokoll beschränkt, mit den damit verbundenen Portabilitätsproblemen aufgrund von Architekturbeschränkungen, und unterstützt nur einfache Umgebungsbeschreibungen ohne chemische Reaktionen oder variable Diffusionsraten. BioDynaMo, eingeführt von Breitwieser et al.22, ist eine ähnlich modulare Software, die Zellen in einer Umgebung berücksichtigt, mit einfachen chemischen Transportmerkmalen, die konstante Diffusionsraten und chemischen Zerfall beschreiben, wobei Gleichungen mithilfe des zentralen Differenzenschemas gelöst werden. Während diese Pakete den Fortschritt von Hochleistungs-ABMs vorantreiben, erfassen sie die Physik und Chemie einer wachsenden Zellkolonie nicht auf leistungsstarke Weise.

Hier stellen wir BMX vor; ein leistungsstarker, GPU-beschleunigter, hybrider kontinuumsdiskreter Ansatz zur Modellierung des Nährstofftransports in wachsenden 3D-Zellkolonien23. Bei BMX geht es uns in erster Linie um den Aufbau einer Hochleistungssimulation, die in der Lage ist, die physikalisch abgeleiteten Wechselwirkungen einer großen Anzahl von Zellen mit einem allgemeinen Umgebungsmodell mit variablen Nährstoffdiffusionsraten zu modellieren. Bei unserem Ansatz darf jede Zelle in der Kolonie ihren eigenen einzigartigen Zustand beibehalten, der durch ihre Interaktionen mit anderen Zellen und der Umgebung bestimmt wird. Das Zellwachstum wird durch den Verbrauch einer Nährstoffart aus der Umwelt vorangetrieben, und die Zellteilung basiert darauf, dass Zellen eine kritische Größe erreichen. Zellen interagieren mechanisch mit anderen Zellen durch eine Reihe weicher Kräfte, die auf kurze Distanz abstoßend und auf längere Distanz schwach anziehend wirken. BMX wurde mit Blick auf eine Reihe wichtiger Fähigkeiten entwickelt:

Simulieren Sie effizient eine realistische (große) Anzahl von Zellen in einer 3D-Zellkolonie

Modellieren Sie den Nährstofftransport durch eine Zellkolonie mit anpassbaren Nährstoffdiffusionsraten

Simulieren Sie auf Echtzeitskalen mit Zeitskalenpartitionierung

Stellen Sie portablen Code bereit, der nicht auf eine bestimmte GPU-Architektur beschränkt ist

BMX ist in C++ geschrieben und unterstützt Exascale-Simulationen partieller Differentialgleichungen (PDEs), indem es auf dem AMReX-Software-Framework zur adaptiven Netzverfeinerung aufbaut, um eine Finite-Volumen-Lösermethode zu implementieren24. Der BMX-Code ist von einer früheren Anwendung, MFIX, abgeleitet, die auf AMReX erstellt wurde, um partikelbeladene Strömungen zu simulieren. AMReX unterstützt massive Parallelität und bietet Methoden zur Durchführung von Domänenzerlegung, Lastausgleich, Sortierung und Binning von Partikeln, Partikelnetzinterpolation, Nachbarsuche, Reduktionsoperationen und der parallelen Kommunikation von Partikeldaten. Mithilfe der von AMReX bereitgestellten Leistungsportabilitätsabstraktionen kann der Code auf NVIDIA-, AMD- und Intel-GPUs ausgeführt werden und die OpenMP-Beschleunigung für die reine CPU-Ausführung nutzen – alles in einer einzigen Codebasis. Durch die eingeführten Funktionen unterstützt BMX die In-silico-Modellierung realistischer Zellkolonien. Um die Simulation einer großen Anzahl interagierender Zellen unter realistischen Laborbedingungen zu demonstrieren, betrachten wir eine Reihe kleiner beispielhafter Testfälle, die auf dem Wachstum einer Bakterienkolonie basieren, die auf einem Agarmedium wächst25. Anschließend wurden mehrere Simulationen ausgehend von einer einzelnen Zelle über einen längeren Zeitraum durchgeführt. Wir zeigen, dass BMX mithilfe der CPU- und GPU-Parallelisierung große Zellsysteme simulieren kann, die für eine realistische Modellierung der Koloniedynamik in Echtzeitskalen unerlässlich sind.

Eine Kolonie von Bakterienzellen wurde mit einem einfachen „ABC“-Metabolismus simuliert (Einzelheiten siehe Abschnitt „Methoden“). Das Simulationsmodell bestand aus einer anfänglichen Vorläuferzelle, die auf einem Agar-Trägermedium platziert wurde, wobei die Oberfläche und die Zellen der Umgebungsluft ausgesetzt waren. Der gleiche Simulationsaufbau wurde verwendet, um die Bildung einer vertikalen Säule und die horizontale Ausbreitung beim Wachstum von Bakterienzellkolonien sowie die Phänomene der Kolonieverzweigung in diffusionsbeschränkten Nährstoffumgebungen zu demonstrieren, wobei die Ergebnisse mit ParaView (v5.10)26 visualisiert wurden. Wir haben auch die Simulationsskalierung in Bezug auf die Zeit pro Simulationselement und die Anzahl der Verarbeitungseinheiten berücksichtigt, siehe Zusatzinformationen SI.1.

Um die Bildung einer Bakterienkolonie zu simulieren, haben wir ein Modell betrachtet, das aus einem System mit einer Größe von 128 x 128 x 64 µm besteht, das mit Agar-Wachstumsmedium bis zu einer Konzentration von 48 µm gefüllt ist in z-Richtung. Ein einzelnes Samenpartikel, das sich auf der Oberfläche des Wachstumsmediums in der Mitte befand, wurde als Ausgangsbedingung verwendet und das System konnte sich 300.000 Schritte lang entwickeln, wobei jeder Schritt 1 Sekunde simulierter Zeit darstellte (die Gesamtsimulation beträgt etwa 3,5 Tage). . Das Simulationsgitter besteht aus drei Ebenen; eine feine Ebene nahe der Oberfläche des Wachstumsmediums mit 1 \(\mu\)m großen kubischen Gitterzellen und zunehmend gröberen Gitterzellen, die sich von der Wachstumsoberfläche wegbewegen (Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Methoden“). Am Ende der Simulation enthielt das System 23567 Partikel, wie in Abb. 1 zu sehen ist.

Eine Visualisierung des Systems von oben auf die Oberfläche des Wachstumsmediums ist in Abb. 1a dargestellt. Die Abbildung zeigt sowohl die Partikel, die den Koloniecluster bilden, als auch die Konzentration der Spezies A an der Agaroberfläche. Die Partikel sind anhand der Volumenwachstumsrate farblich gekennzeichnet, wobei die helleren Partikel am Rand höhere Wachstumsraten aufweisen als die dunkleren Partikel in der Mitte des Clusters. Abbildung 1b zeigt das gleiche System von der Seite und man kann deutlich einen deutlichen Verarmungszustand unterhalb des wachsenden Clusters erkennen, in dem Nährstoffe verschwunden sind. Am Ende der 300.000 Sekunden ist der Nährstoff aufgebraucht und das gesamte System ist blau, was darauf hindeutet, dass das System nicht groß genug ist, um weiteres Wachstum zu unterstützen. Die Rolle des Nährstoffmangels beim Koloniewachstum ist gut bekannt, da Nährstoffe die räumliche Ausdehnung der Kolonie begrenzen27,28. Die Seitenansicht des Partikelclusters zeigt eine leichte Spitze zur Mitte hin, und dieses vertikale Säulenwachstum weist auf die Morphologie hin, die in vielen realen biologischen Systemen zu beobachten ist29.

Grafik, die die Partikelkonfiguration und die Konzentration der Umweltnährstoffspezies A an der Oberfläche des Wachstumsmediums nach 200.000 Sekunden zeigt. Die Partikel sind durch die Volumenwachstumsrate farblich gekennzeichnet und reichen von blau (niedrig) bis rot (hoch). Auch die Konzentration der Spezies A verwendet die gleiche Farbkodierung. (a) Die Simulationsprojektion auf der xy-Ebene, die die Ausbreitung der Kolonie über den Agar zeigt. (b) Projektion in einer vertikal verlaufenden Ebene. Diese Seitenansicht zeigt das vertikale Wachstum der Kolonie und den Nährstoffmangel im Agar aufgrund der Diffusion von Nährstoffen zu den Bakterienzellen und deren Verbrauch durch diese. Die Farbkodierung ist die gleiche wie in (a).

Diagramme für die Anzahl der Partikel als Funktion der Zeit sind in Abb. 2 dargestellt. Bei der Betrachtung eines linearen Diagramms, Abb. 2a, zeigt die Partikelanzahl über die Zeit ein deutlich nicht-exponentielles Verhalten. Die sigmoidale Wachstumskurve zeigt in kurzen Zeiträumen einen schnellen Anstieg, aber eine allmähliche Verlangsamung, wenn die Nährstoffversorgung erschöpft ist. In der Zwischenzeit herrscht ein annähernd lineares Regime, das auf ein diffusionsbegrenztes Wachstum hinweist, das durch die Zeit begrenzt wird, die Nährstoffe benötigen, um in die wachsende Kolonie zu diffundieren. Ein Log-Log-Diagramm derselben Daten (siehe Abb. 2b) zeigt ebenfalls ein lineares Regime zu Zwischenzeiten. Da außerdem die Nährstoffe lokal erschöpft sind, wird die Nährstoffversorgung des wachsenden Clusters durch den diffusiven Nährstofffluss aus Außenbereichen begrenzt. In Analogie zu einer absorbierenden Kugel in einem dreidimensionalen unendlichen Medium30 sollte der Fluss asymptotisch konstant sein und dies würde zu einer konstanten Wachstumsrate führen. Zu späteren Zeitpunkten ist das gesamte Simulationsvolumen an Nährstoffen erschöpft und das Wachstum wird nicht nur durch Diffusion, sondern auch durch die Erschöpfung der Nährstoffquelle eingeschränkt.

Darstellung der Anzahl der Partikel in einer großen Simulation als Funktion der Zeit für die in Abb. 1 gezeigte Zellkolonie-Simulation. (a) Die Anzahl der Partikel (Bakterienzellen) wird auf der linearen Achse aufgetragen. (b) Darstellung der Anzahl der Partikel, aufgetragen auf der Log-Log-Achse.

Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass diffusionsbegrenztes Wachstum in zwei Dimensionen morphologisch instabil ist und ohne stabilisierende Merkmale wie Oberflächenspannung oder Oberflächendiffusion zu verzweigten, fraktaldimensionierten Strukturen führt31,32. Die Verzweigung trägt zu einer groben äußeren Grenze der Bakterienkolonie bei, wo Unterschiede im Zugang zu Umweltnährstoffen zwischen Spitzen und Tälern die Wachstumsrate der verschiedenen morphologischen Strukturen beeinflussen. Diese Instabilität wurde ursprünglich in einem einfachen Gittermodell beobachtet, das von Witten und Sander33 entwickelt und anschließend von Meakin34 eingehend untersucht wurde. Inspiriert durch diese Arbeit wurde ein Modell erstellt, das die Verzweigungsstrukturen erzeugen würde, die in Simulationen der diffusionsbegrenzten Aggregation (DLA) zu sehen sind. Es wurde ein System mit den Abmessungen \(512\times 512\times 6\)\(\mu\)m vorbereitet. Der Hauptunterschied zwischen der Verzweigungssimulation und der vertikalen Wachstumssimulation besteht darin, dass das Wachstumsmedium auf eine Dicke von 1 \(\mu\)m reduziert wurde und durch eine Gitterzelle in vertikaler Richtung dargestellt wird. Für diese Simulation wurde nur eine Ebene der Gitterzellengrößen verwendet und die Nährstoffe sind darauf beschränkt, den wachsenden Cluster nur durch Diffusion von den Rändern zu erreichen. Dies führte zu einem langsameren Wachstum als bei dem in Abb. 1 gezeigten dickeren Agar-Wachstumsmedium, bei dem Nährstoffe auch durch Diffusion von unten in den Cluster gelangen können. Der endgültige Cluster ist in Abb. 3 dargestellt.

Die Begrenzung der Nährstoffdiffusionsrate durch die Anzahl der Bakterienpartikel kann sich auf die Koloniekonfiguration auswirken. (a) Grafik, die die endgültige Partikelkonfiguration und die Konzentration der Nährstoffspezies in einer Ebene auf der Oberfläche des Agar-Wachstumsmediums für Wachstum auf einem sehr dünnen Medium zeigt. (b) Konturdiagramm der Nährstoffkonzentration direkt unter der Wachstumsoberfläche für den in (a) gezeigten Cluster. Schwarz entspricht einer niedrigen Konzentration und Rot entspricht einer höheren Konzentration.

Wie in Abb. 3 dargestellt, ist das charakteristische heterogene Wachstum an den Spitzen der Zweige aktiver (erkennbar an heller gefärbten Partikeln in den aktiven Wachstumsregionen) und weniger aktiv in stärker abgeschirmten Regionen der Grenzfläche, die sich in inneren Teilen des Clusters befinden . Dies liegt daran, dass diese inneren Regionen durch die äußeren Äste abgeschirmt werden und Nährstoffe keine Chance haben, weit in den Cluster einzudringen35. Obwohl der in Abb. 3a gezeigte Cluster bestenfalls unregelmäßig ist, kann man davon ausgehen, dass er sich auch sichtbar verzweigen würde, wenn man die Simulation über einen viel längeren Zeitraum laufen ließe. Andere neuere Modellierungsversuche, die auf Kontinuumsgleichungen basieren und eine zweidimensionale Geometrie annehmen, haben ähnliche Ergebnisse gezeigt36 und stimmen mit experimentellen Beobachtungen überein. Ein Konturdiagramm für das Nährstoffkonzentrationsfeld der Komponente A direkt unter der Oberfläche des Wachstumsmediums (siehe Abb. 3b) zeigt Schwankungen, die den Umriss des wachsenden Clusters nachahmen. Die Konturen zeigen, dass die Dichte der Konturlinien um nach außen gerichtete Vorsprünge etwas höher und um nach innen gerichtete Einbrüche etwas geringer ist. Diese Variationen in der Dichte der Konturlinien entsprechen Variationen in den Konzentrationsgradienten und damit im Nährstofffluss zur Kolonieoberfläche.

BMX wurde entwickelt, um realistische, groß angelegte Simulationen des 3D-Zellkoloniewachstums in Echtzeit zu erstellen. Zu diesem Zweck nutzten wir CPUs gekoppelt mit GPU-Beschleunigung mithilfe des AMRex-Pakets, um eine tragbare Hochleistungssimulationssuite bereitzustellen. Der AMRex-Basis wurden zusätzliche Funktionen hinzugefügt, um die Dynamik von Zell-„Partikeln“ unter Einbeziehung der damit verbundenen Wechselwirkungskraftgesetze und zellulären Stoffwechselmodelle zu bewältigen.

Um die Software zu testen, haben wir zwei Fälle von Bakterienkolonienwachstum mit bekannter Dynamik betrachtet; vertikale Koloniebildung unter nährstoffreichen Bedingungen und Verzweigung und Aufrauung der Kolonien unter diffusionsbegrenzten Nährstoffbedingungen. Durch die Änderung des Simulationsbereichs zur Verwendung einer dickeren und dünneren Agarschicht konnten beide Phänomene qualitativ reproduziert werden, ohne dass die Stoffwechselmodelle für die Bakterienpartikel geändert werden mussten. Die erwarteten Ergebnisse wurden sowohl in der Kolonieform als auch in der Partikelanzahl für ein System von Bakterienzellen erzielt, das ein einfaches „ABC“-Stoffwechselmodell nutzte. Die Simulationen zeigten die erwartete vertikale Säulenbildung und horizontale Ausbreitung, die von einfachen Zellinteraktionen und Nährstoffdiffusion in Kolonien erwartet wird, wie gezeigt von25. Das gleiche Simulationsmodell konnte auch die Verzweigung und Aufrauung der Bakterienkoloniegrenze reproduzieren, wenn die Menge des Agar-Trägermediums wie erwartet reduziert wurde.

Die in diesem Artikel vorgestellten Simulationen betrachteten ein einfaches „ABC“-Modell für den Zellstoffwechsel von Bakterien. Dieses Modell kann von einem Benutzer leicht geändert werden, um ein komplexeres und realistischeres Zellmodell zu integrieren, um das Verhalten der Simulationspartikel zu bestimmen. BMX wurde so konzipiert, dass es modular und leicht anpassbar ist, um verschiedene biologische Modelle zu berücksichtigen. Zukünftige Arbeiten an der zugrunde liegenden Software würden darauf abzielen, die Fähigkeiten und die Benutzerfreundlichkeit für Benutzer zu erweitern, die eher am Experimentieren als am Programmieren interessiert sind. Die Größe und Form eines Partikels kann das Wachstum einer Zellkolonie beeinflussen, und das Hinzufügen neuer Zellformen und -größen kann den Raum möglicher Modelle erweitern. Beispielsweise können Pilz- und filamentöse Bakterienmodelle implementiert werden, indem längliche oder zylindrische Partikel berücksichtigt werden, mit der Möglichkeit, aufkeimende Hefe durch die Bereitstellung asymmetrischer Partikelfähigkeiten zu modellieren. Komplexe Partikelformen erfordern die Hinzufügung weiterer Kraftgesetze, um die Auswirkungen der unterschiedlichen Wechselwirkungsgeometrien zu erfassen. Auch für weitere Partikel-Partikel-Wechselwirkungen und Zellmotilitäten können neue Kraftgesetze bereitgestellt werden. Die Erweiterung des Satzes von Wechselwirkungen wird durch die in BMX verwendete additive Hamilton-Formulierung erleichtert, siehe Abschnitt „Teilchenmodell“.

Komplexere biologische Systeme wie Biofilme und Bioreaktorsysteme können mehrere Zellarten und chemische Reaktionen sowie chemische Signalübertragung zwischen Zellen in der Umwelt umfassen. Diese Systeme können durch Erweiterung der in den BMX-Beispielen bereitgestellten Transport- und Chemiemodelle berücksichtigt werden. Die Diffusionsaspekte und die Einbeziehung von Advektionsprozessen, wie z. B. die Bereitstellung einer gerichteten Strömung durch das System, können durch Befolgen des BMX-Ansatzes für die effektiven Diffusionsraten implementiert werden. Die Raten können vom Zustand der Umgebung abhängig gemacht werden, beispielsweise von den chemischen Konzentrationen in der Gitterzelle, als Modell für die Ausscheidung der extrazellulären Matrix der Zelle oder vom advektiven Fluss für die mikrofluidische Modellierung. Die Umsetzung chemischer Reaktionen in der Umwelt kann die Modellierung von Partikel-Partikel-Signalisierungs- und Umweltzerstörungsstudien unterstützen. Diese Erweiterung würde die Implementierung von Reaktions-Diffusions-PDEs erfordern, die der BMX-Diffusionsgleichung einen zusätzlichen Quell-/Senkenterm liefern würden (siehe Gleichung 1). Die Einbeziehung komplexerer Umgebungs-PDEs wird durch die Kopplung mit der AMRex-Suite erleichtert, da die zugrunde liegende GPU-Beschleunigung bereits bereitgestellt wird.

In diesem Artikel haben wir BMX vorgestellt, eine leistungsstarke agentenbasierte Modellierungssoftware für die Echtzeitmodellierung realistischer Zellkolonien. Die Einführung unserer Software schließt eine Lücke in den aktuellen Fähigkeiten und nutzt Hochleistungsrechenanlagen für die groß angelegte Modellierung biologischer Systeme. Der Code kann von einem Benutzer leicht angepasst werden, um eine Reihe zellulärer Systeme zu berücksichtigen, und wir planen die Einführung von BMX zur Modellierung beider Bakteriensysteme. Insgesamt stellt BMX einen großen Schritt in Richtung einer effizienten Hochleistungsmodellierung realistischer biologischer Systeme dar.

Eine BMX-Simulation besteht aus dem Domänenvolumen, das ein Transportmodell auf einem vermaschten Gitter und einer Sammlung von Partikeln enthält, die die Bakterienzellkolonie darstellen. Der Benutzer kann ändern, wie die Partikel mit sich selbst und der Umgebung interagieren, indem er sowohl ein mechanisches Kraftmodell als auch ein Stoffwechselmodell verwendet, das das Wachstum und die Teilung von Bakterienpartikeln steuert. Die Kopplung zwischen der Flüssigkeitsdomäne und den Partikeln erfolgt durch den Austausch von Nährstoffen zwischen den beiden Systemen, was erfordert, dass die Nährstoffe sowohl in die Beschreibungen der Partikel- als auch der Umgebungssubsysteme einbezogen werden. BMX wurde mit Blick auf einen modularen Aufbau entwickelt, sodass diese verschiedenen Aspekte einer BMX-Simulation separat geändert werden können, um die Modellentwicklung zu unterstützen. Derzeit finden Reaktionen nur innerhalb biologischer Zellen statt, die Modelle könnten jedoch erweitert werden, um auch Reaktionen in der flüssigen Umgebung einzubeziehen.

Die folgende Diskussion bezieht sich auf beide Gitterzellen im Rechengitter. „Zelle“ bezieht sich auf Zellen im Rechengitter und „Partikel“ bezieht sich auf biologische Zellen.

In diesem Artikel verwenden wir BMX, um das Wachstum eines mehrzelligen Aggregats auf einer Schicht Agar-Trägermedium zu simulieren, das mit einer Nährlösung gesättigt ist. Das Simulationsvolumen ist ein rechteckiger 3D-Bereich, in dem die Agaroberfläche parallel zur xy-Ebene und senkrecht zur z-Achse verläuft und das verbleibende Volumen aus Luft besteht. Das System ist in x- und y-Richtung periodisch und weist Neumann-Randbedingungen (Nullfluss) auf der Ober- und Unterseite auf. Die Luft-Agar-Grenzfläche befindet sich irgendwo zwischen der Ober- und Unterseite. Die Tiefe des Agars bietet ein begrenztes Reservoir an Nährstoffen. Wir diskretisieren dieses physikalische System mithilfe eines blockstrukturierten hierarchischen Netzes, wobei wir auf jeder Verfeinerungsebene eine Vereinigung rechteckiger Kästchen mit einem Verfeinerungsverhältnis von 2 haben, wie in Abb. 4 dargestellt. Die höchste Verfeinerungsebene wird entsprechend ausgewählt Gitterzellen, die ungefähr das gleiche maximale Volumen haben wie ein einzelnes Teilchen an der Schwelle zur Teilung. Die Verfeinerung wird so gewählt, dass sie in der Nähe der Agar-Luft-Grenzfläche am höchsten ist, da dort die biologischen Zellen leben und wachsen, wie in Abb. 4b dargestellt. Das gröbste Netz wird durch die Größe des Systems und die Mindestgröße der Gradienten der Feldvariablen begrenzt. Derzeit sind diese Verfeinerungsgrade zu Beginn der Berechnung festgelegt.

Für eine höhere Recheneffizienz wird ein Netz mit verschiedenen Verfeinerungsstufen auf den Modellbereich angewendet. (a) AMReX-Raster mit drei Verfeinerungsstufen über der Basisstufe. Das Agar-Trägermedium ist rot und der Luftbereich blau dargestellt. Die Verfeinerungsstufen wurden so gewählt, dass ein feineres Netz zur Luft-Agar-Grenzfläche hin entsteht, wo starke Schwankungen zu erwarten sind. (b) Cartoon, der den Simulationsaufbau zeigt, bei dem ein einzelnes Bakterienzellpartikel in der Mitte der Schnittstelle zwischen der Luftregion und dem Agarträger initialisiert wird.

Der Transport von Nährstoffen wird durch die Diffusionsgleichungen bestimmt

Dabei ist \(c_i\) die Konzentration der i-ten gelösten Spezies im Vektor \({\textbf{C}}\), \(D_i\) der entsprechende Diffusionskoeffizient und \(S_i(\textbf{C}) \) ist ein räumlich variierender Quell- oder Senkenterm für \(c_i\). \(S({{\textbf{C}}})\) wird durch die Anwesenheit von Partikeln und die Reaktionen innerhalb der Partikel bestimmt. Wenn in einer Gitterzelle keine Partikel vorhanden sind, dann ist \(S({{\textbf{C}}})\) für diese Gitterzelle Null. BMX nutzt das AMRex-Paket, um Gleichung zu lösen. 1 und kann komplexere Transportmodelle unterstützen, die von einem Benutzer geschrieben werden können, indem er den zugrunde liegenden BMX-C++-Code bearbeitet, einschließlich der Implementierung von Reaktionen, die in der Umgebung auftreten.

Damit Nährstoffe in eine Gitterzelle hinein und aus ihr heraus diffundieren können, muss die Zelle Wasser enthalten. Es wird angenommen, dass alle Gitterzellen unterhalb der Agar-Luft-Grenzfläche Wasser enthalten, und die Diffusionskoeffizienten in diesen Zellen werden auf \(D_{0_i}\) eingestellt, den Diffusionskoeffizienten für die i-te Spezies in Wasser. Von Gitterzellen über der Agar-Luft-Grenzfläche, die keine Partikel enthalten, wird angenommen, dass sie nur Luft enthalten, und alle Diffusionskoeffizienten in diesen Zellen werden auf Null gesetzt. Wir beschreiben eine Gitterzelle als ein Teilchen enthaltend, wenn sich der (physikalische) Mittelpunkt des Teilchens innerhalb der Zelle befindet. Der Diffusionskoeffizient wird durch die Anwesenheit der Partikel beeinflusst.

Bei BMX wird davon ausgegangen, dass Partikel ein endliches Raumvolumen einnehmen, um das herum Nährstoffe diffundieren müssen, wodurch die freie Diffusion von Nährstoffen behindert wird. Um den Effekt zu erfassen, den Zellen auf lokale Diffusionsraten haben, definieren wir effektive Diffusionskoeffizienten \(D_{eff_i}\). Wir werden die Ergebnisse von Khirevich et al.37 zur Diffusion in Schichten zufällig gepackter Kugeln nutzen, um ein Modell für den extrazellulären Diffusionskoeffizienten zu entwickeln. Der effektive Diffusionskoeffizient in einem Bett aus zufällig gepackten Kugeln kann durch eine Gleichung der Form modelliert werden

Dabei ist \(\phi\) der Volumenanteil der Flüssigkeit (der Volumenanteil von Kugeln ist \(1-\phi\)), \(\tau\) die Tortuosität und \(D_0\) der Diffusionskoeffizient in die unbesetzte Flüssigkeit. Die Tortuosität erklärt die Tatsache, dass diffundierende Moleküle möglicherweise einen gewundeneren Weg durch ein poröses Medium nehmen müssen, um sich auszubreiten. Einzelheiten finden Sie in der Zusatzinformation S.2. Wir lösen Gl. (1) zur mehrstufigen Netzhierarchie unter Verwendung der linearen Löser im AMReX-Framework. Hier werden Diffusionskoeffizienten der Mitte der Gitterzelle zugeordnet und zur Verwendung im linearen System auf die Zellflächen gemittelt. Wenn eine Gitterzelle auf einer Seite einer Fläche einen Diffusionskoeffizienten von Null hat, wird der Wert des Koeffizienten auf dieser Fläche auf Null gesetzt, um keine Diffusion in die Zelle zu erzwingen.

Partikel in BMX werden durch eine Reihe physikalischer Eigenschaften und ein Zellstoffwechselmodell beschrieben. Teilchen werden als von der Domäne getrennte chemisch aktive Systeme mit einem endlichen Volumen \({\mathscr {V}}_{Teilchen}\) betrachtet, das von einer sphärischen Grenze mit der Oberfläche \({\mathscr {A}}_ umschlossen ist. {Partikel}\). Die chemischen Reaktionen innerhalb des Partikels werden durch das Zellstoffwechselmodell beschrieben und chemische Konzentrationen werden zwischen dem Partikelsystem und der Umgebung über die Grenze hinweg ausgetauscht, wie in Abbildung 5 dargestellt. Das Stoffwechselmodell beeinflusst das Volumen und die Oberfläche des Partikels, die wiederum das Volumen und die Oberfläche des Partikels beeinflussen beeinflusst den Fluss und Austausch durch die Oberfläche.

Cartoon, der das Teilchenmodell und die Teilchen-Teilchen-Wechselwirkungen zeigt. (a) Das Partikel enthält ein internes chemisches System. Die Chemikalien A und C kommen in der Umgebung vor und können entlang der Grenzfläche mit dem Partikel ausgetauscht werden. Ein einfaches Stoffwechselmodell wandelt zwischen A und gekoppeltem B und C um, während B zur Steuerung des Partikelwachstums verwendet wird, wie in Gleichung (1) beschrieben. 2. (b) Teilchen interagieren durch Gesetze der weichen Kraft, abhängig vom Abstand zwischen den Teilchen. Teilchen A interagiert mit Teilchen B und C, während sich Teilchen D außerhalb der Wechselwirkungsentfernungsgrenze befindet, \(r_{AD} > R_A\). Für ein Beispielsystem, in dem die Partikel die gleichen Radien haben, ist \(R_S\) gleich. Das Paar B und A erfährt eine abstoßende Kraft als \(r_{AB}

Das Zellstoffwechselmodell wird vom Benutzer als Satz chemischer Reaktions-ODEs bereitgestellt, die die Konzentrationsänderungen zellgebundener chemischer Spezies beschreiben. In diesem Artikel haben wir einen einfachen Satz von Gleichungen betrachtet, den wir als „ABC“-Stoffwechsel bezeichnen und in dem drei chemische Bestandteile berücksichtigt werden; A, B und C. A und C kommen sowohl innerhalb als auch außerhalb der Zelle (im Agarmedium) vor, wobei A eine Nährstoffquelle und C ein Stoffwechselnebenprodukt ist. Die Konzentrationen außerhalb des Partikels werden mit dem Index „out“ und diejenigen innerhalb des Partikels mit dem Index „in“ gekennzeichnet. Die Verbindung B befindet sich nur im Inneren des Partikels und wird zur Steuerung von Änderungen der Partikelgröße verwendet. Diese Arten sind über folgende Reaktionen miteinander verwandt:

Die Geschwindigkeitskonstanten für den Transport in und aus den Partikeln werden in den Zusatzinformationen S.3 erläutert.

Um zwischen der Konzentration einer Spezies und der absoluten Menge einer Spezies in einer Gitterzelle oder einem Partikel zu unterscheiden, wird die folgende Notationskonvention verwendet. Steht die Art in eckigen Klammern, z. B. \([B_{in}]\), dann stellt sie eine Konzentration dar, steht sie ohne Klammer, \(B_{in}\), dann bezieht sie sich auf die absolute Menge an die Arten.

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Reaktionen ist eine Reaktion erforderlich, um die chemischen Reaktionen an das Zellwachstum zu koppeln. Im „ABC“-Modell wird die Komponente B zum Aufbau von Zellmaterial verwendet, sodass die Änderungsrate des Volumens proportional zur vorhandenen Größe der Zelle ist, \({\mathscr {V}}_{particle}\) und die Änderungsrate von B. Dies führt zur Wachstumsgleichung

wobei \(k_g\) die Proportionalitätskonstante ist. Um die Phänomene der Zellteilung von Bakterien zu erfassen, teilen sich die Partikel in zwei Partikel, Eltern und Nachkommen, wenn eine Schwellenwertbedingung festgelegt wird. Derzeit ist ein kritischer Partikelvolumenschwellenwert \({\mathscr {V}}_{crit}\) so implementiert, dass, wenn das Partikelvolumen größer als der Schwellenwert ist, \({\mathscr {V}}_{particle}> {\mathscr {V}}_{crit}\), ein neues Teilchen wird in einer zufälligen Ausrichtung um das Elternteilchen herum eingeführt und das Volumen und die chemischen Inhalte des Elternteilchens werden zwischen dem Elternteilchen und den Nachkommen geteilt. Das ist,

mit einer Neuberechnung der Partikeloberflächen.

Es wird erwartet, dass sich Teilchen aufgrund der auf sie einwirkenden Kräfte bewegen. Bei BMX wird die Dynamik der Partikelinteraktion durch Berücksichtigung des Ausschlussvolumens zwischen den Partikeln erzeugt. Die Kraft zwischen zwei Teilchen wird mithilfe einer kubischen Wechselwirkung berechnet, wie in Mathias et al.38 beschrieben. Die Wechselwirkungen sind paarweise additiv, wobei die Kraft zwischen zwei Teilchen i und j durch eine Funktion der Form beschrieben wird

wobei \(F_{ij}(r_{ij})\) eine sphärisch symmetrische Funktion des Abstands zwischen den Mittelpunkten der beiden Teilchen ist. Für dieses Modell hat die Funktion F(r) die generische Form

Der Parameter \(\mu\) ist die Steifigkeit und steuert die Größe der abstoßenden und anziehenden Wechselwirkungen. \(R_S\) ist der Gleichgewichtsabstandswert, bei dem die Nettokraft auf die Partikel Null ist, und \(R_A\) ist der Abstand, bei dem alle Paarwechselwirkungen verschwinden. Für \(r

Die Breite des attraktiven Bereichs, \(R_A-R_S\), wird so gewählt, dass sie für alle Partikelwechselwirkungen einen festen Wert \(W_A\) hat. Der Wert von \(R_A\) ist dann

Beachten Sie, dass die Partikelradien mit der Zeit zunehmen können. Selbst wenn sich also zwei Partikel zu einem bestimmten Zeitpunkt t im mechanischen Gleichgewicht befinden, können sie beim Wachstum beginnen, gegeneinander zu drücken.

Zusätzlich zu den Partikel-Partikel-Wechselwirkungen interagieren Partikel auch mit der Oberfläche des Wachstumsmediums an der Luft-Agar-Grenzfläche unter Verwendung eines Modells, das der Partikel-Partikel-Wechselwirkung ähnelt. Bei dieser Wechselwirkung erfolgt der Beitrag zur Kraft nur in z-Richtung und ist eine Funktion H(z) der Höhe z über der Oberfläche des Wachstumsmediums. Die Kraft hat die Form

Dabei ist der Parameter \(\xi\) die Steifigkeit der Wechselwirkung, \(Z_S\) der Gleichgewichtsabstand über der Oberfläche und \(Z_A\) der Punkt, an dem alle Wechselwirkungen mit der Oberfläche enden. Zwischen \(Z_S

und der Parameter \(Z_A\) ist gegeben durch

Dabei ist \(W_Z\) die Breite des attraktiven Bereichs und wird als unabhängig von der Partikelgröße angenommen.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind im Zenodo-Repository unter 10.5281/zenodo.8084270 verfügbar.

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BJP, CGMJ und WRC wurden vom US-Energieministerium, Office of Biological and Environmental Research, über die Verträge 74860 unterstützt. BJP wurde zusätzlich von der Data Model Convergence Initiative im Rahmen des Laboratory Directed Research and Development Program am Pacific Northwest National Laboratory unterstützt . PNNL ist ein nationales Multiprogrammlabor, das von Battelle für das US-Energieministerium unter dem Vertrag DE-AC05-76RLO 1830 betrieben wird. ASA und ATM wurden vom Exascale Computing Project (17-SC-20-SC) unterstützt, einer Gemeinschaftsinitiative der USA Department of Energy Office of Science und die National Nuclear Security Administration. Die Arbeit des Lawrence Berkeley Laboratory wurde im Rahmen des Vertrags DE-AC02-05CH11231 des US-Energieministeriums unterstützt.

Direktion für Physikalische und Computerwissenschaften, Pacific Northwest National Laboratory, Washington, USA

Bruce J. Palmer, Connah GM Johnson und William R. Cannon

Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, Kalifornien, USA

Ann S. Almgren und Andrew T. Myers

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BJP arbeitete an der Modellentwicklung und -implementierung im AMReX-Framework, ASA und ATM arbeiteten an der Modellimplementierung im AMReX-Framework und der AMReX-Framework-Entwicklung, und CGMJ und WRC arbeiteten an der Modellentwicklung. BJP und CGMJ haben das Manuskript geschrieben. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Connah GM Johnson.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Palmer, BJ, Almgren, AS, Johnson, CGM et al. BMX: Biologische Modellierung und Schnittstellenaustausch. Sci Rep 13, 12235 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39150-1

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Eingegangen: 16. Februar 2023

Angenommen: 20. Juli 2023

Veröffentlicht: 28. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39150-1

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